过程安全
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为什么过程安全是一个关键考虑因素,如何实施以确保安全放大?

我们将讨论如何在您的产品开发的每个阶段识别、评估和减轻热和压力危害,并将了解如何在您的开发过程中设计安全性,以确保安全有效地扩大规模 制造。

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为什么是过程安全?

从新 API 的合成到新型聚合物的开发,化学反应及其形成的产品是我们生活的世界的前沿和中心。那些试图将这些产品推向市场的人面临的最大挑战之一是扩大规模:将基于实验室的小型合成通过试验工厂进行全面生产。

众所周知,扩大化学工艺规模涉及许多安全风险。这些变化的核心是随规模变化的热损失行为变化:

  • 许多反应都是放热的。在基于实验室的环境中,由于规模较小,这些热量可以安全地散发到周围环境中,但在扩大规模时,反应可能需要额外的主动温度管理以确保安全的反应条件;
  • 在某些操作条件下,反应中的组分可能会变得不稳定,包括大量储存的简单行为,这可能会导致需要管理的额外危险。

如果不加以解决,与扩大规模相关的风险会产生潜在的危险甚至致命的后果。因此,在产品开发的每个阶段都必须考虑、识别、评估和减轻热和压力危害(图 1)。通过从最早阶段将安全设计到产品开发中(如果您愿意,也可以称为“设计安全”),人们可以确信与扩大生产规模相关的危险可以成功解决。

Safety considerations at each stage of product development

图 1:产品开发各个阶段的安全考虑

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开发工作流程中的过程安全

从广义上讲,工艺安全放大遵循 3 个主要阶段:

  • 潜在危害筛查
  • 评估主要反应,包括可能的意外副反应
  • 评估“假设”情景并随后实施缓解和控制策略

这些步骤自然地映射到产品开发漏斗,如图 2 的示意图所示。

因此,在开发的早期阶段,将有许多候选分子和反应过程在一系列指标上进行测试,然后再沿着开发漏斗进一步发展。 从安全的角度来看,合成这些分子的原材料需要进行潜在危害筛选,并测试这些分子的特定合成路线。

H.E.L Product development funnel

图 2: 产品开发漏斗

一旦确定了目标分子并确定了其合成路线,就必须开发和优化其合成工艺,以实现规模化生产。在安全方面,需要评估和理解所需的主要反应,同时识别操作条件导致的潜在额外热和压力危险。这些危害的一个例子可能是比所需产品更不稳定的不良副产品。

然后有机会评估不同的操作条件,以评估它们对这些危害的影响并相应地优化条件。最后,随着操作条件的优化和潜在危害的识别,是时候在全面放大之前评估这些危害的程度了。

从一个阶段到下一个阶段的过渡需要具体分析,现在将详细考虑。

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发现过程开发

在开发的前端对原材料进行快速危害筛选,可以更早地决定如何开发所需的反应和合成路线。

在产品开发的早期就知道原材料是否可能存在热稳定性问题非常重要,包括可能产生的不凝性气体,这可能会在扩大规模时造成爆炸风险。

需要回答的关键问题是:

  • 原材料的热分解曲线如何?特别是,材料是否具有“低”起始温度?如果所需的合成反应通过初始放热事件达到此起始温度,则可能导致反应物温度进一步升高,从而导致二次热跑道并形成能量释放不断增加的恶性循环。
  • 在放热过程中是否存在快速的压力变化?这表明反应物在热失控期间可能造成爆炸危险。对扩大规模最危险的反应是涉及产生不凝性气体的反应。这是因为造成最大风险的不是温度升高,而是压力快速升高的爆炸性质。

微量量热法通常用于对原材料的热性能进行快速筛选评估,其中差示扫描量热法 (DSC) 是典型的方法。然而,这种方法没有提供关于压力变化率的关键信息,这对于评估可能的爆炸危险至关重要。它还面临着无法始终获得代表性样本的挑战。对于原材料、纯材料来说,这不是什么问题,特别是当人们只需要对是否进一步处理该材料进行粗略评估时,但随着人们转向筛选反应混合物并进一步进入工艺开发和快速筛选,这一问题变得更加重要需要更大的样本量。

一种设备,例如 H.E.L Thermal Screening Unit (TSu) 可在同一平台上快速筛查温度和压力,从而快速评估材料的危险程度。 如图 3 所示,样品温度逐渐升高,直到触发放热事件。 全程监控样品温度和样品压力,从而获得有关放热事件的起始温度和压力变化率的信息。

Example Data from a TSu

3:来自 TSu 的示例数据

如果需要表征快速热分解,可能需要有关压力变化率的更高分辨率数据。 Phi-TEC I 是一种绝热筛选工具,但它可以在类似于 DSC 和 TSu,由此样品温度升高以引发放热事件。 与基本的热筛选方法相比,Phi-TEC I 提供了高数据速率采集选项,为分类高能放热事件提供了必要的精度。

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流程开发

工艺开发的主要目标是定义反应操作的条件,以尽量减少可能的危害和风险。 它需要了解热失控风险的潜在来源,建立在 Discovery 中进行的初步筛选研究的基础上,并了解过程本身的化学性质。 这使过程安全化学家能够对反应的临界性进行分类,以及减轻已识别危害所需的安全操作条件。

它可以分为四个主要研究领域,其中前三个在图 4 的反应概况中说明:

1. 所需反应
2. 反应热失控
3。 分解/第二次热失控?
4. 如何修改操作条件以降低已识别的风险?

Key parameters to determine for assessing the criticality of a reaction

图 4: 确定评估反应临界性的关键参数

<强>1。期望的反应

这里,要提取的关键信息是:

  • 反应中产生的能量是多少?
  • 如果不使用额外的冷却来保持反应等温,随后温度会升高多少?
  • 制造工厂需要多少冷却能力来处理这个问题并保持反应等温?

在以下半间歇酯化反应过程示例中,在 Simular,反应量热计,而温度保持在 30 ⁰C 等温。图 5 显示了:

  • 反应功率(这本质上是发热速率)[粉红色痕迹]
  • 能量释放[蓝色轨迹]
  • 进给率 [黄色迹线]
Esterification reaction at 30 ⁰C, 2ml/min feed rate

图 5: 30 ⁰C,2ml/min 进料速率下的酯化反应

在这些条件下,可以看出反应功率最大达到15W。这意味着需要至少 15W 的冷却能力来保持该反应等温。由于反应是在 1L 反应器中进行的,这可以直接放大到 2000L 中试反应器,这表明更大的系统需要 30kW(30,000W)的冷却能力。

因此,反应量热法能够测量所需反应期间放出的热量,然后将其用于计算反应功率以及随后将系统保持在所需反应温度所需的冷却能力,Tp< /sub>.

<强>2。反应热跑道

但是,如果发生设备故障会怎样?例如,如果用于维持等温反应的冷却失败,则所需反应可能达到的最高温度是多少?在这个调查领域需要回答的关键问题是:

  • 什么是最高合成反应温度 (MTSR)?
  • 什么是达到最大速率的时间 (TMRr)?

通过确定这些参数(如图 6 所示),可以评估是否有足够的时间和足够的应急冷却能力来应对温度的升高。

Schematic illustrating the key parameters of the thermal runaway of reaction

图6:反应热失控关键参数示意图

确定这些参数的关键是了解所需反应的动力学。 在动力学控制的反应中,如果反应太慢,则存在试剂积累的风险。 实际上,这意味着反应堆内储存了势能,如果发生冷却故障,这些势能可以绝热释放。 这种情况如图 7 所示。如果不加以处理,可能会导致热失控,并可能引发不希望的反应或分解以及进一步的热失控。

Figure 7: The risk of accumulated reagent

图7:试剂积聚的风险

反应量热法也可用于确定反应动力学,从而可以预测任何给定时间反应器中的试剂水平。回到图 5 中的前一个示例,可以看出,尽管试剂进料在 110 分钟时停止,但反应的能量输出会再持续 240 分钟。直到 350 分钟,产热率才下降到零——标志着反应结束。这表明在进料速率停止时反应器中有未消耗的试剂,然后继续反应直到达到平衡。谈到释放的能量,我们看到在反应过程中释放的总能量中只有 50% (34.6 kJ) 在进料速率停止时释放。我们可以由此推断,在进料速度停止时,仅消耗了 50% 的试剂。

累积试剂造成问题的真实程度取决于设备故障发生的时间点。通常,最坏的情况是故障发生在进料停止之前或之后,因为这代表累积试剂浓度最高的点。在这种特殊情况下,这将导致从剩余的未反应试剂中释放 34.6 kJ 的能量(假设没有发生其他反应)。从中,以及反应物和反应器的热质量的知识,我们可以通过下面描述的公式计算这种最坏情况下的温升:

Calculation equation for temperature rise

其中是积累的试剂反应释放的能量,是反应物和反应器的热质量。 在这种情况下,温升确定为 106 ⁰C。

由于反应温度 (Tp) 在冷却失败之前一直保持在 30 ⁰C 等温,我们可以确定达到的最高温度,或合成反应的最高温度 (MTSR) ),在这些条件下为 136 ⁰C(30 oC 等温保持,加上 106 oC 温度升高)。 总结如下:

Calculation Equations for maximum temperature attained

其中表示试剂累积的绝热温升, 。此计算代表 MTSR 的最坏情况,因为它假设系统没有热损失(即处于绝热条件下)。

失控的速度(达到最大速率的时间 - TMR)只能通过反应量热法根据放热速率和累积试剂的水平来估计。类似地,这种热失控释放的压力只能估计。在这个发展阶段,这些估计就足够了。然而,在扩大规模时,特别是在计算表明失控特别放热的情况下,准确量化最坏情况的幅度非常重要。

3。分解/二次热失控

接下来需要的信息是 MTSR 是否会触发分解或二次反应,这可能导致二次热失控。如果 MTSR 大于反应混合物中组分的起始温度 (Td),则可能发生二次热失控。这种情况如图 8 所示。

如前所述,MTSR 源自反应量热法,而材料的起始温度是使用热筛选工具确定的,例如 热筛选单元 (TSu)。< /p>

可以使用绝热量热法确定更准确的值,但在此阶段,通常认为使用更简单的热筛选工具就足够了。 TSu 可以筛选反应混合物的代表性样品,并确定反应中间体和产物的可靠起始温度。还需要对反应废物流进行时间热稳定性研究,TSu 也有助于通过等温稳定性筛选。正如在反应过程中识别危害很重要一样,了解形成的废物中是否存在任何长期稳定性问题也很重要,这样也可以缓解这些问题。

Figure 8: A decomposition or secondary reaction is triggered if MTSR is greater than Td

图 8:如果 MTSR 大于 Td

,则会触发分解或二次反应

如果明显存在发生二次热失控的风险,则有必要确定分解/二次反应的绝热温升是多少,以及 TMRd。 这样可以评估是否有足够的时间和足够的应急冷却能力来应对温度的升高。

由于该反应涉及二次热失控,因此扩大规模本质上是一个危险的过程。 因此,虽然这些参数可以通过微量热法进行估算,但建议使用绝热量热法进行准确评估。

收集的数据可以对反应的关键程度进行分类,如图 9 所示

Figure 9 Classification of the criticality of a reaction

图 9:反应临界度的分类

示意图参考了图8中介绍的关键反应参数:

  • 反应的等温温度(Tp
  • 反应混合物中组分的分解温度(Td
  • 合成反应的最高温度 (MTSR)

它还引入了一个附加参数,即所用溶剂或活性化学品的沸点 (BP),因为这是在考虑反应的整体安全性时需要考虑的另一个因素。这些参数在温度方面的相对顺序决定了反应的临界性。

  • 场景(1):参数的热阶为Tpd。这代表了危害最小的反应场景,不需要特殊措施,因为合成反应的最高温度 (MTSR) 不超过溶剂的沸点 (BP),也不超过分解温度 (Td< /sub>)。
  • 场景(2):与场景(1)一样,MTSR 不超过 Td,尽管在​​这种情况下,溶剂的沸点高于 Td< /sub> (Tpd
  • 场景(3):MTSR高于沸点,但小于Td(Tpd )。这意味着需要采取降低风险的措施,但溶剂的沸点可用作反应的安全机制。
  • 场景(4):MTSR大于Td,这意味着存在可能引发分解的风险但是溶剂的沸点可以作为限制机制以防止分解反应被触发,因为 BP 低于 Td (Tpd
  • 场景(5):与场景(4)一样,MTSR大于Td,这意味着存在可能触发分解的风险。但溶剂的沸点也高于Td,因此不能用作安全屏障(Tp d < MTSR< BP)。在这种情况下,还需要采取紧急控制措施,其中可能包括重新设计流程

4。如何修改操作条件以降低已识别的风险?

在场景 (4) & 的情况下(5) 如前所述,有必要考虑是否可以通过改变反应条件以降低累积试剂的水平来降低MTSR和TMRr

有很多方法可以解决这个问题,例如:

  • 提高反应温度
  • 增加反应压力
  • 增加反应混合物的搅拌
  • 添加催化剂

所有这些方法都会增加反应速率,从而增加试剂的消耗率。但是,它必须与随后的放热速率增加相平衡,因此需要评估工厂的冷却能力是否能够控制这种热量增加。

最后,还可以考虑降低反应物的进料速度:这会减慢总反应时间,但会降低试剂积累的速度,因为它有效地让反应发生更多的时间和限速试剂在积累到危险水平之前被消耗掉。

希望探索改变这些不同因素对反应的影响。这Simular 使用户能够以这种方式进行实验,以创建实验设计,从而确定最佳操作条件以降低热风险。

扩展前面介绍的示例,在另一项研究中,进料速率和工艺温度都发生了变化,以了解这些因素对累积试剂水平的影响。

降低进给速度

将进料速率从 2g/min 降低到 1g/min,同时将工艺温度保持在 30 ⁰C 的效果如图 10 所示。它将试剂的积累减少到 32% 进料停止,最大反应功率从 15W 降低到 8W。 最大反应功率的降低至关重要,因为它显着降低了保持反应恒温和受热控制所需的冷却能力。

Figure 10 Variation of reaction power with reagent feed rate

图 10:反应功率随试剂进料速率的变化

提高温度

可以通过将温度从 30 ⁰C 提高到 40 ⁰C 来进一步降低累积的试剂水平,同时保持 1g/min 的较慢进料速率。 其影响如图 11 所示。这会在进料停止时将累积的试剂水平降低到 22%,但确实会导致最大反应功率从 8W 增加到 10W。

Figure 11 Variation of reaction power with temperature

图 11:反应功率随温度的变化

冷却能力注意事项

提高反应温度提出了一个有趣的问题:虽然温度升高会导致积累的试剂减少,从而降低 MTSR,但如果冷却失败并发生热失控,它确实需要更大的冷却能力来处理更快的热演化速度。和以前一样,如果假设 1L 实验室反应器最初扩大到 2000L 反应器,则在 40 ⁰C 下运行的反应的 10W 反应功率相当于扩大规模时需要 20 kW 的冷却能力,而在 30 ⁰C 下运行相同的反应需要 16 kW。因此,虽然从试剂积累的安全角度来看,1g/min 的进料速度和 40 ⁰C 的工艺温度是理想的组合,但如果中试装置的冷却能力小于 50 ℃,则可能需要较低的温度。 20千瓦。

理想情况下,一个过程应尽可能接近剂量受控的反应:这意味着反应物在添加时尽快消耗,并且意味着在冷却或搅拌失败的情况下,通常足以只需关闭馈电以防止热失控。

但是,在无法避免累积的情况下,有必要对风险进行更详细的分析。

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放大:从 Kilo 实验室到试验工厂

在工艺开发过程中,如果发生反应热失控,热筛查工具用于识别热危害,例如二次反应的开始或反应混合物中组分的分解。如果修改反应条件无法完全消除发生这种情况的风险,则在扩大规模时,有必要使用绝热量热法获得有关热失控风险幅度的更详细和准确的信息。

为什么选择绝热量热法?

大型反应堆,如制造和试验工厂中的反应堆,可以有效地进行绝热 - 即很少有热量散失到周围环境中。这与实验室中使用的较小容器形成对比,后者的热量损失更为显着。这对扩大规模构成了危险,因为热量将保留在系统内——最好的情况是需要更多的工厂冷却,最坏的情况是引发热失控。这是由于较大容器的表面积与体积比减小,从而为辐射热扩散提供的面积较小。

绝热热量计在小规模系统中模拟这些大型容器。绝热热量计将通过精心建模和控制的系统温度升高来补偿热损失。

有两种类型的绝热热量计可用于放大的不同阶段。更常见的经典“ARC”型绝热热量计,例如 Phi-TEC I,在放大过程的早期用作附加的反应筛选工具。所使用的测试电池通常具有比它们包含的反应物更大的热质量,并且被描述为具有高 Phi (Φ) 因子。 Phi 因子定义为:

Phi Factor Equation

因此,需要对来自这些高 Phi 因子测试单元的数据进行处理,然后才能放大结果。

但是,第二种类型,例如 Phi-TEC II,使用低热质量测试池。这允许 Phi-TEC II 模拟工厂规模的绝热失控并生成可用于定义需要在制造规模上实施的安全措施的数据.因此,它倾向于在放大的最后阶段使用。

经典的“ARC”型绝热热量计介于早期用于工艺开发的基本筛选工具和用于最终放大的先进、低 Phi 因子绝热热量计之间。因此,与在 TSu 上进行的实验相比,使用 Phi-TEC I 进行的实验可以提供更多有关热危害的信息。同样,Phi-TEC II 提供更丰富的过程信息。 Phi-TEC I 通常用于初始筛选测试确定要放大的反应高度放热和/或具有显着热风险,因此需要更准确的信息关于潜在的热失控。

Phi-TEC I 允许过程安全专家通过研究绝热条件下的放热来进行更详细的样品评​​估,从而更准确地确定:

  • 反应热失控的绝热温度变化,ΔTad,r(以及随之而来的 MTSR 计算);
  • 反应热失控达到最大速率的时间 (TMRr);
  • 任何分解或副反应的起始温度 (Td);
  • 任何二次热失控的绝热温升(ΔTad,d);
  • 二次热失控达到最大速率的时间 (TMRd)。

这些参数如图 12 所示。

Figure 12: Schematic illustrating the key parameters for characterizing a thermal runaway

图 12:说明用于表征热失控的关键参数的示意图

Phi-TEC I 通过提供对样品温度的直接测量以及对热变化的快速加热器响应时间,确保完全跟踪放热事件,并且 保持真正的绝热条件。

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扩大规模:从试验工厂到制造

在最终扩大生产规模之前,有必要充分了解需要哪些安全控制因素来缓解最坏的情况。在实验室的制造条件下完全模拟热失控风险的能力是降低过程风险并确保在制造之前计划和实施适当的安全措施的宝贵方法。

使用利用低热质量(即低 Phi 系数)测试单元的绝热热量计,例如 Phi-TEC II,意味着只有很少的热量反应过程中产生的和失控的物质被消耗在加热测试池中。正是这样才能模拟大型工厂的条件,随着跑道的绝热温度变化(ΔTad,d),达到的最高温度(Tend< /sub>)、达到最大分解速率的时间 (TMRd) 和压力增加速率,代表在工厂规模事件期间预期会发生的情况。与具有高 Phi 因子的绝热量热计不同,反应速率不受测试单元的高热质量的影响,因此几乎不需要对数据进行处理来补偿测试单元的热损失,也不知道如何处理反应进行或反应的产物是什么。

 

比较反应场景

Phi-TEC II 还可以模拟和比较不同的反应场景。在前面介绍的示例中,释放最多能量的最坏情况是等摩尔量的醇和酸酐的反应。也可以模拟不太严重的情况,在这种情况下,这将涉及减少酸酐的相对量——有效地对应于减少累积的试剂量。

 

温度

比较温度结果,从图 13 的左侧图中可以看出,将酸酐用量减半不仅将最高温度从 200 ⁰C 以上降低到 170 ⁰C,而且达到该温度所需的时间也缩短了观点。通过考虑温度速率与温度的关系图(图 13 中的右侧图)进一步突出了这种变化,其中当酸酐的量为减半。将酸酐的含量降低到酒精含量的四分之一会进一步增强这种效果。

由于这些反应是使用 Phi-TEC II 在低 Phi 因子测试电池和绝热条件下进行的,因此描述放热事件的参数(MTSR、TMR、ΔTad、 Tend) 是在工厂规模事件中预期观察到的真实表示。

Figure 13: Temperature data from different alcohol/anhydride ratios at 30 ⁰C Figure 13: Figure 13: Temperature data from different alcohol/anhydride ratios at 30 ⁰C

图 13:左 - 30 ⁰C 时不同醇/酐比的温度数据; 右 – 30 ⁰C 时不同醇/酸酐比产生的升温速率数据

压力

如图 14 所示,使用压力数据可以看到类似的效果。 当酸酐水平降低时,达到的最大压力降低,压力增加的速度减慢。

Figure 14: Pressure data resulting from different alcohol/anhydride ratios at 30 ⁰C

图 14:30 ⁰C 时不同醇/酸酐比产生的压力数据

安全注意事项

数据表明,在最坏的情况下,反应失控到完成仅需要 3 分钟(化学物质聚集后),并且在此过程中:

  • 达到约 200 ⁰C 的温度;
  • 16 巴的压力;
  • 升温速率达到峰值 4000 ⁰C/min。

相比之下,将酸酐的量减少到酒精的四分之一,事件需要 12 分钟才能达到最坏的条件,现在减少到:

  • 最高温度为 125 ⁰C;
  • 最大压力为 8 bar;
  • 温度变化的峰值速率为 150 ⁰C/min。

随后,这些信息可以选择反应堆类型和保护功能的正确组合,其中可能包括:

  • 紧急情况和蒸发冷却
  • 淬火
  • 可控减压
  • 通风口尺寸

因此,能够直接比较不同操作场景的影响,可以提前为制造厂选择必要的安全控制措施。

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过程安全解决方案

很明显,为了确保化学工艺的安全放大,从发现到放大的整个产品开发漏斗中都必须考虑工艺安全。

发现的特点是需要快速评估是否将候选分子推进开发。危害筛选可以根据已识别的危害快速决定材料是否可以安全进行。在工艺开发中,重要的是要了解所选合成反应本身的危险性,以及工厂冷却能力是否足以减轻这些潜在危险。在此阶段探索如何修改合成反应条件以减少已识别的危害也很重要。危害筛查再次发挥作用,与反应量热法一起提供对反应本身的理解。扩大规模的典型特征是越来越关注已识别危害的真实程度,因此可以相应地优化工厂安全设计。绝热测试和 HAZOP 评估在这里脱颖而出。图 15 中的产品开发漏斗总结了这些注意事项。

让安全成为产品开发不可或缺的组成部分——通过使用各种工具来考虑、识别、评估并减轻流程每个阶段的潜在危害——确保人们有信心以成功、高效的方式进入市场。

Figure 15: H.E.L solutions in Process Safety & Scale-Up

Figure 15: H.E.L solutions in Process Safety & Scale-Up